Le 3 novembre 361, Constance II meurt à Tarse, laissant Julien seul empereur. Arrivé à Constantinople pour superviser l'enterrement de Constance, Julien commence rapidement à réparer les dommages causés, réorganiser et rationaliser le gouvernement.
Toutefois, Shapur II de Perse constitue alors une grande menace. Après l'échec de sa première campagne, l'empereur Perse, dans sa seconde campagne contre les Romains, a capturé Amida en 359, qui contrôle les sources du Tigre et l'entrée en Asie Mineure depuis l'est. Une offensive romaine est désespérément nécessaire pour arrêter Shapur.
Julien, s'estimant lui-même être le prochain Alexandre le Grand, commence la préparation d'une expédition contre la dynastie sassanide et quitte Constantinople. Pendant l'été de 362 il transfère sa capitale à Antioche et, le 5 mars 363, il rassemble 90 000 hommes tandis que le roi sassanide Shapur, avec la principale armée perse, Spah, se trouvait loin de Ctésiphon. Julien envoie 30 000 soldats, sous le commandement de Procope, en Arménie, dans le but d'obtenir le soutien du roi d'Arménie.
La bataille
Shapur ordonne à ses gouverneurs d'entreprendre une politique de la terre brûlée jusqu'à ce qu'il atteigne la capitale sassanide, Ctésiphon, avec la principale armée perse. Après quelques escarmouches et sièges, Julien arrive avec son armée invaincue avant Shapur II aux murs de Ctésiphon le 29 mai. En dehors des murs une armée perse dirigée par le Spahbod Merena a été formé pour combattre près du Tigre.
Les commandants de Julien sont nerveux car l'armée des perses est composée des cataphractaires au centre et des redoutables clibanari sur les ailes. Ils ont également des éléphants de guerre et une nombreuse infanterie à l'arrière. Toutefois Julien a déjà prouvé qu'il était un général de valeur, et il ne partage pas le souci de ses commandants. Au lieu de cela, il dispose son armée en croissant et traverse la rivière pour rencontrer l'ennemi.
Les ailes romaines avancent rapidement et rejoignent la bataille. Contrairement aux attentes, la bataille a été une superbe victoire tactique pour les Romains qui perdent seulement 70 hommes quand les Perses en perdent 2 500. Mais Julien n'a pas l'équipement nécessaire au siège de Ctésiphon et la principale armée perse, commandé par Shapur et plus grande que celle qui a été défaite, s'approche rapidement. Julien souhaite continuer son avancée dans les territoires perses, mais il est désavoué par ses officiers. Le moral des Romains est bas, la maladie se propage, et il y a très peu de fourrage aux alentours.
Mort de l'empereur Julien
À regrets, Julien accepte de battre en retraite le long du Tigre et de rejoindre l'autre moitié de son armée. Le 16 juin la retraite commence et, 10 jours plus tard, en dehors de Samarra, l'arrière-garde est soumise à de fortes attaques. Sans même une pause pour s'équiper de son armure, Julien plonge dans la mêlée en criant des encouragements à ses hommes. Au moment où les Perses commencent à se replier à la suite de lourdes pertes, l'empereur romain est touché au côté par un javelot. Touché au foie, il meurt avant minuit. Selon une tradition apocryphe, il aurait, à sa mort, prononcé les mots Vicisti, Galilæe (« Tu as vaincu, Galiléen »), supposés exprimer la reconnaissance de sa défaite face au christianisme.
Suites
Julien est remplacé par l'éphémère empereur Jovien. Comme les armées romaines se sont profondément enfoncés dans les terres sassanides, Jovien a été forcé d'accepter la paix en des termes défavorables, afin de pouvoir conduire ses troupes sur un territoire allié. Les termes du traité exigent que les districts du Tigre et de Nisibis (un total de 5 provinces romaines) soient cédées aux Perses, et que les Romains n'interfèrent plus dans la politique de l'Arménie.
Ce franc succès militaire est taillé dans la pierre en une sculpture, près de la ville de Bishapur en Fars. Sous les sabots des chevaux du Roi perse se trouve le corps d'un ennemi, probablement Julien, et l'empereur Jovien, suppliant, demande la paix.